神经干细胞 (NSC) 正在神经更生中拥有特殊的影响。神经干细胞移植的细胞疗法是调节神经系统疾病的一种有前程的器械。然而，这些细胞的衍生以及调节利用仍然生存许多课题以及争议。正在这篇综述中，咱们归纳了美商凯丽NSCs的分歧起因及其衍生方式，席卷从原代构造直接结合、从多灵动细胞崩溃以及从体细胞转崩溃。
咱们还回首了凯丽环球NSC植入调节动物模子以及临床考察中各类神经弊端以及损害的现在掘起。最终，咱们议论了CalerieNSC衍生的潜伏优化政策，并正在没有久的将来对于神经干细胞移植的疗法的临床转化提出了急迫的寻衅。
真相
NSCs是一种很有前程的调节与神经系统相干疾病的方式，由于它们渗出可溶性因子并崩溃为神经元、星形胶质细胞以及少突胶质细胞。运用迩来的本领前进，也许从三种分歧的起因取得NSC：从原代构造直接结合、从多灵动细胞崩溃以及从体细胞转崩溃。基于NSC移植的细胞疗法用于调节动物模子以及临床考察中的各类神经弊端以及损害已被精深争论。
封闭式课题
哪种NSC推导政策对于临床翻译最无效以及最安全？NSC移植方式若何从临床前争论转化为临床考察？正在没有久的将来，基于NSC的疗法的临床转化有哪些优化政策以及急迫寻衅？
神经系统疾病是一种难治性疾病，可导致觉得耗费、静止功能耗费以及记忆力消退，并直接吓唬患者的生命。今朝，这些疾病的致病因素及其病发体制尚没有领会。传统药物调节用于延迟疾病掘起，没有能恢复功能或更生构造。迩来的争论说明，神经干细胞（NSCs）的移植是调节与神经系统相干的疾病、神经细胞更生以及损害部位微境况恢复的一种很有远景的调节办法（图1）。
图1：神经干细胞调节疾病的个性
NSC渗出可溶性因子，席卷神筹备养因子、繁殖因子以及细胞因子，进而损坏现有神经细胞免受原位损害。其余，它们经过定向祖细胞崩溃成神经元、星形胶质细胞以及少突胶质细胞，以代替丢掉的神经细胞。神经损坏或细胞代替都可经过神经更生帮忙急性或耐性损害后的神经功能恢复。
细胞起因是使NSC正在临床调节中利用必需束缚的第一个课题，由于充分移植所需的细胞剂量很是高。运用迩来的本领前进，也许从三种分歧的起因取得NSC，席卷从原代构造直接提取、从多灵动细胞崩溃以及从体细胞转崩溃（图2以及表1）。
图2：神经干细胞的起因
运用迩来的本领前进，也许经过三种分歧的方式取得NSC：从原发性CNS构造直接提取，席卷胎儿脑、成人脑以及脊髓构造；从多灵动细胞崩溃，比如胚胎干细胞以及向导多灵动细胞；和从体细胞的转崩溃，如皮肤成纤维细胞、尿细胞以及血细胞，这些细胞正在临床上很轻易取得。从上述起因孕育的NSC也许经过基因改革进一步崩溃。
表1神经干细胞的起因
结合以及天生神经干细胞的政策
从原代构造中结合以及教育神经干细胞
细胞结合以及细胞教育本领的建立导致了有利的测验方式的繁华，并为NSC争论决定了丰硕的细胞起因。
1992年，Reynolds以及Weiss从成年小鼠大脑的纹状体中结合出NSC，并报道了首次利用表皮繁殖因子（EGF）正在体外向导 NSC增殖。两年后，他们发明小鼠大脑的室管膜下区是体内NSCs的起因。
多灵动细胞崩溃为神经干细胞
多灵动细胞，席卷胚胎干细胞 (ESC) 以及向导多灵动细胞 (iPSC)，也许经过崩溃孕育所需的细胞，这是原代细胞结合的有排斥力的代替规划。普通来讲，多灵动细胞的神经崩溃规划可分为两种主要路子：胚状体 (EB) 变成以及单层教育。
体细胞转崩溃为神经干细胞
转崩溃，也称为谱系重编程，最初是由Selman以及Kafatos正在1974年发觉的。正在此历程中，一种幼稚的体细胞正在没有履历中间多能状态的状况下转化为另一种幼稚的体细胞。该历程主要由谱系尤其性转录因子 (TF) 的外源表达以及化合物向导。
他日神经干细胞移植正在哪些疾病中拥有临床利用价值
神经退行性疾病
神经退行性疾病是由大脑或脊髓中的神经或胶质细胞弊端引起的，导致记忆力下降、认知闭塞、痴呆或肢体静止闭塞，主要席卷肌减弱侧索软化症（ALS）、帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（ AD) 以及亨廷整理病 (HD)。
渐冻症（ALS）：ALS的特征是大脑皮层、脑干以及脊髓中的静止神经元蜕化以及耗费，进而导致肌肉减弱、衰弱，并最终正在5年内仙逝。NSC渗出胶质细胞系衍生的神筹备养因子以及脑源性神筹备养因子，正在ALS转基因大鼠模子中向导静止神经元的更生。
其余，人iPSC衍生的NSC可无效改善神经肌肉以及静止单元的功能，并正在鞘内或静脉内注射后昭著缩短ALS小鼠的寿命。除了动物模子，NSC调节ALS多年来不断处于临床考察阶段。临床了局说明这种脊髓注射调节方式的安全性。
帕金森（PD）：PD是一种以黑质致密部以及纹状体末尾的多巴胺神经元耗费为性格的疾病。正在毒素向导的PD动物模子中，移植的人类NSC刺激大鼠星形胶质细胞去崩溃以及外源性繁殖因子的渗出，进而经过调治病变微境况克制小胶质细胞的活化并减缓PD掘起。
即使正在PD动物模子中神经干细胞移植已再现出特定水准的利益，但仍须要进一步的争论来阐明其临床疗效以及安全性。
迄今为止，一份讲述阐明人类孤雌繁殖干细胞衍生的神经干细胞 (hpNSCs) 也许乐成地移植、永恒存活并推广啮齿动物以及非人类灵长类PD模子大脑中的多巴胺水平。其余，hpNSCs的致瘤潜力可轻视没有计，临床利用安全，所以支柱同意基于hpNSC的I/IIa期争论用于调节PD。
阿尔茨海默病（AD）：AD的性格是可溶性以及没有溶性淀粉样蛋白β肽水平上升。据报道，AD患者的海马神经元线粒体水平升高。将外源性神经干细胞移植到转基因AD小鼠中会导致线粒体数目以及线粒体相干蛋白的表达昭著推广，和小鼠认知功能的改善。
亨廷整理病（HD）：HD是一种常染色体显性遗传病，可诱发尾状核减弱，其性格是没有自主的舞蹈动作、认知闭塞以及思绪闭塞。临床发明NSC毗连海藻糖的脑内移植没有仅也许加重多聚谷氨酰胺凑集变成并削减纹状体体积，而且还也许缩短HD转基因小鼠模子的寿命。为了进一步匆匆进神经干细胞移植正在HD动物模子中的有益动机，移植以及细胞制备的机会、神经干细胞的活性和神经干细胞与协助细胞（如渗出脑源性神筹备养因子的间充质干细胞）的共移植须要充分思虑。根据病理状况思虑。
脊髓损害（SCI）：脊髓损害 (SCI) 是一种重要的体魄损害，常常会导致重要的静止功能耗费以及继发性损害。SCI尚无无效的通例调节方式，但正在SCI小鼠模子中移植NSC可昭著改善静止功能恢复，进而说明NSC也许正在体内存活、崩溃以及改革早期耐性损害部位的微境况。
中风（Stroke）：中风是一种急性脑血管疾病，席卷缺血性以及出血性中风。据报道，移植的小鼠iPSC衍生某人类胎儿衍生的 NSC 系可正在缺血性以及出血性中风动物模子中供给神筹备养因子并推广血管天生以及神经产生。其余，Li等人证实与零丁移植NPC比拟，与大概支柱NPC存活的血管祖细胞独特移植也许更无效地改善神经血管恢复以及削减堵塞体积。
创伤性脑损害（TBI）：创伤性脑损害的主要体制分为局灶性脑损害以及满盈性脑损害，不同对于招待触损害类别以及加快/减速损害类别。TBI极有大概导致认知以及记忆弊端和静止闭塞。
先前的争论得出结论，NSCs也许牢靠TBI后的皮质微境况。将小鼠脑源性NSC移植到脑损害小鼠体内可无效避让星形胶质细胞活化以及小胶质细胞/巨噬细胞蕴蓄，同时推广少突胶质细胞并建设以及维持一般的神经元功能。载有bFGF的透明质酸钠胶原支架可匆匆进移植的大鼠神经干细胞的存活以及崩溃，并匆匆进功能性突触变成以建设大鼠的创伤性脑损害。
癫痫（Epilepsy）：癫痫是因为核心神经系统高兴以及克制失衡导致的脑神经元极度放电；这种没有平定导致永远的脑功能闭塞，主要与离子通道神经递质以及神经胶质细胞的改变相关。近30%的颞叶癫痫 (TLE) 患者对立癫痫药物耐药。
今朝的讲述说明，NSC移植也许克制自觉性癫痫发作。当移植到海马的癫痫部位时，外源性NSC会孕育一种一定类别的神经元，该神经元分解克制性神经递质γ-氨基丁酸以及渗出抗惊厥因子的星形胶质细胞，进而减缓TLE引起的认知以及思绪功能闭塞。
脑瘫（CP）：脑性麻木 (CP) 是一种呈现正在孩子早期的万世性静止闭塞，这是因为发育中的核心神经系统变成非施行性病变而至。今朝，CP调节席卷许多办法，但这些调节方式都没有能治愈CP患者。
连年来，人们对于NSC/NPC调节CP的安全性以及无效性施行了评估。基于今朝的争论，移植血管内皮繁殖因子的NSCs也许全体减缓脑损害，并对于缺氧介导的CP回生大鼠拥有神经损坏影响，进而为CP调节供给了一种新的潜伏政策。
正在临床上，已发明将流产的胎儿构造起因的NPC注射到得了CP的孩子的侧脑室后，静止发育以及认知才略昭著放慢。其余，对于采用骨髓间充质干细胞起因的神经干细胞样细胞移植的CP患者施行了永恒随访。正在此历程中查看到静止功能有所改善，但语言商数没有改善，这说明源自自体MSC的神经干细胞样细胞大概是CP调节的更好细胞类别。
回生儿缺氧缺血性脑病（HIE）：缺氧缺血性脑病 (HIE) 是当整体大脑没有全面空洞渊博的氧气鼓鼓供当令产生的一种疾病。迩来的争论说明，经过NSC移植对于回生儿脑病施行亚高温调节也许减缓疾病掘起并小心与HIE相干的永恒毁伤。
其他疾病：春秋相干性黄斑变性 (AMD) 的性格是光感化器的施行性耗费，它是眼力耗费的主要缘由。虽然AMD的调节挑选有限，但将人类NPC移植到视网膜变性啮齿动物模子中没有仅也许制止眼力耗费的掘起，而且也许永恒保全感光器以及视觉功能。一项I/II期临床争论在考察人类NSC单侧视网膜下移植对于继发于AMD的地理减弱受试者的安全性以及发端疗效。
表2经过神经干细胞移植调节动物模子中的神经系统疾病
结论以及概念
NSCs正在调节神经系统疾病方面展现出很大的可塑性，可被向导崩溃为各类类别的幼稚神经细胞，席卷神经元、星形胶质细胞以及少突胶质细胞。正在一定条件下，NSCs拥有精深的崩溃库，以至也许孕育非外胚层细胞，席卷造血细胞以及骨骼肌原细胞。
其余，NSCs渗出神筹备养因子，改善病变微境况，进而为病理建设发觉妥善条件。上述发明阐明了NSC正在根底争论以及调节利用中的主要价值。NSC移植的调节动机也许经过协助药剂、基因改革、三维移植或协助细胞进一步进步，这大概会进步细胞的存活率以及崩溃成一定类别的细胞。
最初，NSCs只可从胚胎大脑中取得，所以，起因有限、结合本领课题以及低纯度妨碍了基于NSC的细胞疗法的掘起。其余，还有伦理以及公德课题。今朝，新兴本领不停革新可用于取得NSCs的方式，稀奇是ESCs的审定以及iPSCs的开垦，进而恐怕猎取大度NSCs，匆匆进NSCs的根底争论。
今朝神经干细胞移植应付的主要课题
开始，临床调节必需按照规范化规划。所以，必需为调节法式建立精细而无效的规范，席卷干细胞类别、移植时光以及细胞剂量。NSC的纯度是重中之重，须要束缚以及同意，由于其他细胞的污染大概会导存候想没有到的副影响。应针对于每品种型的急性或耐性疾病评估NSC的最好移植时光。与其他人一统，咱们发明即使是原发性构造衍生的NSC或NPC也也许正在体内变成凝块假设以高密度移植；所以，必需准确掌握移植的神经干细胞的密度，以避免对于注射构造形成二次损害。NSC给药的调节法式，席卷经过颅内或脊柱内路子的个别注射和经过静脉内或鞘内路子的周身注射，高度依附于病变部位。
其次，用作种子的干细胞必需正在体外以及体内都颠末验证是安全的。为此，咱们提议对于每批建造的NSC产物正在小鼠体内施行深度测序以及反省肿瘤变成着力。
第三，体内NSCs的低存活率以及过度的调节动机是仍有待束缚的远大课题。其余，干细胞调节的潜伏体制仍没有领会，所以须要进一步的争论。相干范畴的进一步根底争论大概有助于束缚上述课题。最终，须要先辈的成像本领来检测体内移植的神经干细胞的生理状态，以破除致瘤性以及其他弊端。
表3神经干细胞移植的临床考察
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